Skip to content

Pośrednie włókna filamentowe i ich powiązane choroby ad 9

4 tygodnie ago

671 words

Ektopowa ekspresja desminy w naskórku myszy transgenicznych umożliwia tworzenie równoległej sieci desminy bez szkodliwych skutków.105 Jednakże, transgen desminy nie ratuje letalnego fenotypu keratyny 5-zerowej, prawdopodobnie z powodu nieoptymalnych poziomów ekspresji.105 Podobnie leczenie zaburzeń keratynowych można wykorzystać prawdopodobną funkcjonalną redundancję tej dużej rodziny białek, czego dowodzi nadekspresja normalnych keratyn w tkankach dotkniętych mutacją keratynową. 72 Kandydaci do takich manipulacji obejmują indukowalne rany keratyny (keratyny 6, 16 i 17 ) I inne keratyny indukowalne przez uraz (keratyny 8, 18, 19 i 20) .30,33 Alternatywnie, można zidentyfikować małe cząsteczki, które mogą aktywować kompensujące keratyny przy braku obrażeń, aby mogły uzupełniać wadliwe keratyny. Odwrotnie, leki, które mogą zmniejszać ekspresję zmutowanej keratyny (lub innych pośrednich białek filamentów) mogą być równie korzystne. Powszechną cechą wielu zaburzeń związanych z filamentem pośrednim, w tym chorób skóry, choroby wątroby, miopatii desminy i choroby Aleksandra, jest występowanie ciałek inkluzyjnych cytoplazmatycznych. Obecność tych nienormalnych depozytów, zamiast utraty integralności cytoszkieletu per se, może przyczyniać się do procesu chorobowego, chociaż ten pomysł pozostaje niezmiennie wykazany.2,13,14,34,35 Tak więc farmakologiczne lub inne terapie mające na celu przyspieszenie obrotu lub tworzenie tych agregatów może okazać się korzystne w leczeniu chorób związanych z filamentem pośrednim.106 Alternatywnie, korzystne mogą być genetyczne lub związane z lekiem strategie mające na celu odwrócenie zwiększonej skłonności do apoptozy, gdy pośrednie białka filamentowe są zmienione. Pomysł ten jest wspierany przez odwrócenie defektów mitochondrialnych i dysfunkcję serca u myszy pozbawionych desminy za pomocą nadekspresji serca antyapoptotycznego białka Bcl-2.107.
Przyszłe perspektywy
Kilka pośrednich białek filamentowych pozostaje nierozwiązanych z ludzką chorobą (np. Laminy B1 i B2, wimentyna, keratyny 7, 19 i 20, .-intereksyna, synkoilina i synemina), ale pozostaje wysoce prawdopodobne, że mutacje w genach kodujących niektóre lub wszystkie te białka będą powiązane z pewnymi ludzkimi chorobami. Fenotyp danej choroby związanej z pośrednim włóknem może być genetycznie niejednorodny, z kilkoma mutacjami, które pozostały do zdefiniowania w nieprzeszczepionych genach filamentów. Klinicznie istotne obszary wzrostu w badaniach związanych z białkami pośredniczącymi w filamentach prawdopodobnie obejmą poprawę zdolności diagnostycznych przed i po urodzeniu; udoskonalenie wykorzystania pośrednich włókien filamentowych jako markerów postępu choroby; lepsze zrozumienie modyfikatorów środowiskowych, genetycznych i epigenetycznych; i terapeutyczne manipulowanie ekspresją tych białek. Wraz z rozwojem struktury, funkcji i mechanizmów regulacyjnych pośrednich białek filamentowych, wspomagane częściowo odpowiednimi modelami zwierzęcymi, można opracować dobrze dopasowane strategie terapeutyczne, aby poprawić obecne ograniczenia leczenia. Istotnym celem terapii jest zmiana naturalnego przebiegu uszkodzenia narządów wewnętrznych w zaburzeniach związanych z filamentem pośrednim, które w wielu przypadkach (na przykład laminopatie) mogą być progresywne lub późne.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierany przez Departament Veterans Affairs Merit Award, National Institutes of Health (NIH) udziela dotacji DK47918 i DK52951 oraz Broad Medical Research Program (do dr. Omary); przez NIH udziela AR44232 i AR42047 (do Dr. Coulombe); i przez Dystroficzne Epidermolysis Bullosa Research Association UK, Pachyonychia Congenita Project i Wellcome Trust (do Dr. McLean).
Jesteśmy wdzięczni naszym pracownikom laboratoriów za ich pracę na przestrzeni lat; Drs. Gisele Bonne, Bruno Eymard, Hans Goebel, Nam-On Ku, Albee Messing, Robert Oshima, Howard Worman i Kurt Zatloukal za dostarczanie ważnych postaci i komentarzy; do Krisa Morrowa o pomoc w przygotowaniu figurek; oraz Carolyn Taylor za pomoc w przygotowaniu listy referencyjnej; oraz wszystkich pacjentów i rodziny, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych i genetycznych, które umożliwiły identyfikację molekularnych podstaw chorób związanych z filamentem pośrednim.
Author Affiliations
Z Departamentu Medycyny, Palo Alto Veterans Affairs Medical Center i Uniwersytetu Stanforda, Palo Alto, Kalifornia (MBO); Departamenty Chemii Biologicznej i Dermatologii, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore (PAC); oraz Dział Genetyki Człowieka, University of Dundee, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Wielka Brytania (WHIM).
Prośba o przedruk do Dr. Omary ego w Centrum Medycznym Palo Alto VA, 3801 Miranda Ave., Mail Code 154J, Palo Alto, CA 94304.
[więcej w: fibromialgia objawy, gościec stawowy, ginekomastia leczenie ]
[patrz też: hurtownia portfeli, przeciski pod drogami, Kabiny Sanitarne ]