Skip to content

Pośrednie włókna filamentowe i ich powiązane choroby ad 8

4 tygodnie ago

483 words

Pod tym względem struktura atomowa domeny Lamin A wykazuje, że mutacje w Laminach A i C, które powodują rodzinną częściową lipodystrofię i dystrofię mięśniową Emery-Dreifussa (Tabela 2), wpływają na tę domenę w sposób zróżnicowany i mogą działać poprzez zakłócanie interakcji z kluczowymi białkami towarzyszącymi. .15,17,99,100 Podejścia terapeutyczne
Identyfikacja molekularnych podstaw zaburzeń związanych z białkami filamentów pośrednich dostarczyła definitywnych diagnoz i prognoz u dotkniętych rodzin i ułatwiła poradnictwo genetyczne oraz testy prenatalne w pierwszym trymestrze w przypadku ciężkich zaburzeń.101 Pomimo przydatności korelacji genotyp-fenotyp, zdarzają się przypadki w którym ta sama mutacja keratynowa prowadzi do różnych fenotypów w różnych gatunkach.11 Wskazuje to na istnienie genów, które mogą modulować wpływ mutacji w pośrednich genach filamentów (Figura 4), jak formalnie ustalono w badaniach myszy z mutacją zerową Modele .70,81 Mamy nadzieję, że identyfikacja tych genów pomoże zdefiniować mechanizmy kompensacyjne, które można wykorzystać na korzyść terapeutyczną.
Większość, jeśli nie wszystkie, obecne terapie chorób związanych z filamentem pośrednim są ukierunkowane na łagodzenie uszkodzeń specyficznych tkankowo lub, w przypadku laminopatii, na łagodzenie związanych z nimi zaburzeń metabolicznych, takich jak cukrzyca i hiperlipidemia. Dominujący negatywny wpływ wywierany przez polimeryczne białka pośrednie włókien elementarnych2,10-12 sugeruje, że konwencjonalna wymiana genów może nie być skuteczna. Jednak dane z mysiego modelu epidermolysis bullosa simplex wskazują, że 50-procentowa redukcja w ekspresji allelu zmutowanego może zapobiec powstawaniu pęcherzyków.102 Chociaż próg terapeutyczny może być wyższy u ludzi, wynik ten jest zachęcający, ponieważ pokazuje, że nadekspresja dzikiego Typ pośredni allel filament może być korzystny. Podobnie kompensacyjna nadekspresja keratyny typu dzikiego 15 w rodzinie z recesywną epidermolizą bullosa simplex z powodu braku keratyny 14 prawdopodobnie odpowiada za łagodniejszy fenotyp obserwowany w tej rodzinie .71 Metody oparte na zastosowaniu terapeutycznych cząsteczek RNA (zarówno rybozymów jak i krótkie hamujące RNA) są opracowywane dla selektywnego wyciszania zmutowanych alleli. Ta ostatnia metoda była skuteczna w regulowaniu w dół zmutowanej ekspresji allelu keratyny 14 w hodowanych komórkach75
Odwrotnie, regulacja w dół genów pośredniego filamentu dzikiego może również dawać korzyści terapeutyczne. Na przykład brak białka kwasu fibrylarnego glejowego i wimentyny w podwójnie zerowej mysiej siatkówce umożliwiło skuteczne wszczepienie neuronu, które w przeciwnym razie zostałoby stępione przez reaktywne gliosis reaktywne związane z filamentem.103 Dalsze testowanie tych metod w modelach zwierzęcych i innych, jako badania Systemy dostarczania dla ludzi zostały podjęte, jest uzasadnione.
Inną potencjalną metodą leczenia chorób związanych z keratyną jest ektopowa ekspresja innych homopolimerowych pośrednich włókien elementarnych, takich jak desmina, w celu uzupełnienia nieprawidłowego cytoszkieletu keratynowego. 104,105 filamentów pośrednich typu III (tabela 1) nie może polimeryzować z keratynami i dlatego nie ma wpływu na zmutowaną keratynę podjednostki
[więcej w: dysplazja włóknista, fibraty, dyskopatia objawy ]
[hasła pokrewne: dabrafenib, Fitolizyna, ginekomastia leczenie ]